故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
达米安·阿尔卡扎 阿方索·埃雷拉 华金·科西奥 安娜·德拉·雷古拉 AnaMartínAnaMartí
阿曼德拉·斯坦伯格 尼克·罗宾森 阿尼卡·诺尼·罗斯 安娜·德拉·雷古拉 泰勒·辛克
达米安·阿尔卡扎 阿方索·埃雷拉 华金·科西奥 安娜·德拉·雷古拉 AnaMartínAnaMartín
卡拉·古奇诺 安娜·德拉·雷古拉 马格特·宾汉 诺拉·阿娜泽德尔 盖特·杨
曼努埃尔·加西亚-鲁尔福 泰诺克·乌尔塔 德洛丽丝·赫雷迪亚 伊尔丝·萨拉斯 赫克托·科特思法基
艾尔皮迪娅·卡里洛 泰诺克·乌尔塔 克里·卡希尔 贝茜·波雷戈 HarlonMille
凯蒂·霍尔姆斯 乔什·卢卡斯 杰瑞·奥康奈尔 西利亚·维斯顿 AidanPierceBrenna
乔什·卢卡斯 WesBrown 德里克·卢克 强·沃特 奥斯汀·尼可斯
丽亚娜·莱伯拉托 伊莎贝拉·弗尔曼 乔什·卢卡斯 卢克·威尔逊 乔尔·考特
乔什·卢卡斯 阿耶莱特·祖里尔 詹姆斯·克伦威尔
丹尼·麦克布莱德 亚当·德维尼 艾迪·帕特森 卡西迪·弗里曼 托尼·卡瓦勒
罗根·勒曼 亚历山德拉·达达里奥 道格拉斯·史密斯 莱文·兰宾 布兰登·T·杰克
金允慧 宋以载 朴智勋 李相亚
安德烈·伯科夫斯基 帕维尔·切纳廖夫 丹尼拉·亚库谢夫 阿格拉娅·塔拉索娃 西蒙·特列斯库诺
普特里·马里诺 IedilDzuhrieAlaudin KikiNarendra 卢克曼·萨尔迪 YusufMahardika
玛丽亚·德尼 DeAngiloRaney DeShawnBurch
德蒙特·莫罗尼 达伦·曼恩 米娜·苏瓦丽 DonHendersonBaker AlyssaGos
乔治·克鲁尼 凯特·布兰切特 托比·马奎尔 戴夫·博沃 罗宾·薇格特
帕维尔·卡道奇尼科夫 布赤玛
泰·辛普金斯 帕特里克·威尔森 罗丝·伯恩 辛克莱尔·丹尼尔 西娅姆·阿巴
杜奕衡 薛轲 胡钰莹 刘亚津 杜玉明
赵家林 刘曔
弗洛伦丝·皮尤 杰克·莱诺 维尔赫尔姆·布洛姆根 威廉·杰克森·哈珀 威尔·保尔
克里斯平·格洛弗 劳拉·哈灵 李·厄米
演员：金允慧 宋以载 朴智勋 李相亚
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演员：安德烈·伯科夫斯基 帕维尔·切纳廖夫 丹尼拉·亚库谢夫 阿格拉娅·塔拉索娃 西蒙·特列斯库诺
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演员：普特里·马里诺 IedilDzuhrieAlaudin KikiNarendra 卢克曼·萨尔迪 YusufMahardika
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